Data: 6 dicembre 2023. – In una rivelazione rivoluzionaria, gli scienziati hanno identificato una proteina precedentemente sconosciuta associata alla demenza precoce, una forma di disturbo neurodegenerativo nota come demenza frontotemporale (DFT). Questa scoperta promette uno spostamento cruciale nella nostra comprensione delle basi molecolari della DFT, offrendo speranza per futuri progressi nella diagnostica e nei trattamenti mirati.
Tradizionalmente, le malattie neurodegenerative, in particolare le demenze, sono caratterizzate dall’aggregazione anomala di proteine, comunemente chiamate amiloidi. In molte di queste malattie, i ricercatori hanno identificato le proteine che si aggregano, consentendo loro di puntare a queste proteine per test diagnostici e trattamenti.
Tuttavia, in circa il 10% dei casi di demenza frontotemporale, gli scienziati non erano ancora riusciti a identificare la proteina responsabile.
Ora, gli scienziati hanno individuato strutture aggregate della proteina TAF15 in questi casi.
La demenza frontotemporale deriva dalla degenerazione dei lobi frontali e temporali del cervello, che controllano emozioni, personalità, comportamento, linguaggio e comprensione delle parole.
Tende a manifestarsi a un’età più giovane rispetto alla malattia di Alzheimer, colpendo spesso persone tra i 45 e i 65 anni, sebbene possa colpire individui più giovani o più anziani.
In un articolo pubblicato oggi sulla rivista Nature, la ricerca condotta da scienziati del Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology di Cambridge, Regno Unito, ha identificato strutture aggregate di una proteina che potrebbe essere un bersaglio per lo sviluppo futuro di test diagnostici e trattamenti.
Il dottor Benjamin Ryskeldi-Falcon, che ha guidato lo studio presso il MRC Laboratory of Molecular Biology, ha dichiarato: “Questa scoperta trasforma la nostra comprensione delle basi molecolari della demenza frontotemporale. Si tratta di una scoperta rara di un nuovo membro del ristretto gruppo di proteine noto per aggregarsi nelle malattie neurodegenerative. Ora che abbiamo identificato la proteina chiave e la sua struttura, possiamo iniziare a mirarla per la diagnosi e la terapia di questo tipo di demenza frontotemporale, simile alle strategie già in fase di sviluppo per mirare agli aggregati di proteine beta-amiloide e tau che caratterizzano la malattia di Alzheimer.”
Gli scienziati hanno utilizzato la moderna microscopia elettronica a criogenia (cryo-EM) per studiare le aggregazioni proteiche dai cervelli di quattro persone affette da questo tipo di demenza frontotemporale a risoluzione atomica.
I cervelli donati sono stati identificati da Tammaryn Lashley presso l’University College London Queen Square Institute of Neurology e Bernardino Ghetti presso la Indiana University School of Medicine.
In questo tipo di demenza, gli scienziati avevano a lungo pensato che una proteina chiamata FUS si aggregasse, basandosi sulle somiglianze con altre malattie neurodegenerative.
Utilizzando la cryo-EM, i ricercatori presso il MRC Laboratory of Molecular Biology sono stati in grado di identificare che le aggregazioni proteiche provenienti da ciascun cervello avevano la stessa struttura atomica.
Sorprendentemente, la proteina non era FUS, ma un’altra proteina chiamata TAF15.
Il dottor Stephan Tetter, anch’esso del MRC Laboratory of Molecular Biology e primo autore dell’articolo, ha dichiarato: “Questo è un risultato inaspettato perché, prima di questo studio, non si sapeva che TAF15 formasse filamenti amiloidi nelle malattie neurodegenerative e non esistevano strutture della proteina. La cryo-EM sta trasformando la nostra comprensione della patologia molecolare della demenza e delle malattie neurodegenerative in modo più ampio, fornendoci approfondimenti che erano al di là delle capacità delle tecnologie precedenti.”
Il dottor Ryskeldi-Falcon ha aggiunto:
La sfida tecnica di eseguire la cryo-EM ha significato che abbiamo potuto esaminare solo i cervelli di quattro individui. Tuttavia, ora che conosciamo la proteina chiave e la sua struttura, abbiamo il potenziale per sviluppare strumenti per cercare queste aggregazioni proteiche anomale in centinaia di campioni di pazienti per testare quanto siano diffuse.”
Le Implicazioni per Futuri Approfondimenti e Interventi
L’identificazione di TAF15 come protagonista nella FTD ha implicazioni di vasta portata sia per la diagnosi che per la terapia. Il dottor Stephan Tetter, primo autore del paper, ha sottolineato la natura inaspettata dei risultati, notando che “La cryo-EM sta trasformando la nostra comprensione della patologia molecolare della demenza e delle malattie neurodegenerative in modo più ampio.”
Nonostante i limiti tecnici che hanno vincolato lo studio a quattro individui, la nuova conoscenza apre la porta a indagini più approfondite. Il dottor Ryskeldi-Falcon ha espresso il potenziale di sviluppare strumenti per analizzare le aggregazioni anomale di TAF15 in centinaia di campioni di pazienti, svelando la diffusione di questa specifica anomalia proteica.
Lo studio ha anche gettato luce sulla sovrapposizione tra la demenza frontotemporale e la malattia del motoneurone, con due individui che presentavano segni di entrambe le condizioni. La struttura aggregata di TAF15 è stata identificata nelle regioni cerebrali associate alla malattia del motoneurone, suggerendo un possibile legame tra le due.
Questa ricerca rivoluzionaria è stata resa possibile grazie al finanziamento di varie organizzazioni, tra cui il Medical Research Council, Alzheimer’s Research UK, gli National Institutes of Health degli Stati Uniti, la Alzheimer’s Society e altri. Il dottor Charlotte Durkin, responsabile del Molecular and Cellular Medicine Board del Medical Research Council, ha riconosciuto l’importanza dello studio, affermando: “Con decenni di ricerca di livello mondiale presso il MRC Laboratory of Molecular Biology, che ha portato alla svolta della criomicroscopia elettronica, conferendo al dottor Richard Henderson un Premio Nobel nel 2017, questo ultimo studio identificando la proteina legata a un tipo di demenza frontotemporale continua il successo del MRC LMB nel chiarire le strutture proteiche correlate alla demenza mediante la criomicroscopia elettronica, che include anche la prima struttura della proteina chiave della demenza, la tau. Conoscere l’identità e la struttura di base di questi filamenti in questa rara forma di demenza a insorgenza precoce è vitale per lo sviluppo di test diagnostici precoci e farmaci per combattere la loro formazione.”
Mentre navighiamo nel complesso paesaggio delle malattie neurodegenerative, ogni scoperta ci avvicina a svelare i misteri di queste condizioni, offrendo una speranza rinnovata per una maggiore precisione diagnostica e interventi terapeutici mirati.